여행 중, 인간 귀족 카인은 암살자 무리에게 습격당해 죽임을 당한다. 모르타니우스는 그에게 복수를 할 기회를 제공하고, 카인은 대가를 아랑곳하지 않고 동의하며 뱀파이어로 깨어난다. 자신의 공격자들을 처치한 후, 모르타니우스는 그들이 그의 죽음의 도구였지만 궁극적인 원인은 아니라고 말한다. 진실과 그의 뱀파이어 저주를 치유하기 위해 카인은 노스고스의 기둥으로 여행을 떠난다. 그곳에서 아리엘은 그가 평화를 이루기 위해서는 구원의 원형을 파괴해야 한다고 설명한다. 카인은 누프랩터를 추적해 죽이는 것으로 시작하고, 그 후 말렉과 대면하지만 그들의 결투는 교착 상태에 빠진다. 말렉을 물리치기 위해 카인은 노스고스의 오라클에게 조언을 구한다. 오라클은 그에게 네메시스의 군단에 대해 경고하며, 말렉의 오랜 적인 보라도르를 찾아가라고 지시한다. 두 사람이 만났을 때, 보라도르는 카인을 환영하고 도움을 제공하지만, 젊은 뱀파이어에게 뱀파리즘을 받아들이고 인간의 일에 간섭하지 말 것을 권한다.
카인은 그가 치료법을 찾지 못할 경우 자신이 될 모습을 보여주는 고대 뱀파이어의 환영에 괴로워하며 계속해서 나아간다. 결정적인 대결에서 보라도르는 말렉을 물리치고, 카인은 드루이드 베인과 에너지스트 드주를 죽인다. 이후, 카인이 플래너 아지무스를 처치하고 시간 흐름 장치를 회수한 후, 아리엘은 그에게 네메시스와의 전쟁을 우선시해야 한다고 알린다. 네메시스의 군대가 윌렌도르프를 정복할 위협을 가하고 있기 때문이다. 카인은 오트마르 왕을 설득해 군대를 결집하여 최후의 저항을 하도록 하지만, 전투는 재앙으로 끝난다. 오트마르가 죽고, 윌렌도르프의 군대는 압도당하며, 카인은 궁지에 몰려 시간 흐름 장치를 사용해 탈출한다. 그는 50년 전으로 돌아가 이 시대의 젊은 네메시스, 사랑받는 윌리엄 정의의 왕을 죽여 시간의 역설을 일으켜 군단을 시간 흐름에서 지워버린다. 그러나 카인이 현재로 돌아오면, 윌리엄의 살해가 새로운 뱀파이어 박해를 촉발했다는 것을 발견한다.
노스고스의 오라클은 원형의 일원인 모에비우스, 시간 흐름 조종자로 밝혀지며, 그는 집단 학살의 십자군을 이끌고 카인의 행동을 처음부터 조종해온 장본인으로 보라도르를 처형함으로써 그의 함정을 완성한다. 카인은 모에비우스를 죽이지만, 그는 자신의 종족의 마지막 생존자가 된다. 기둥에서 그는 모르타니우스가 연금술사 아나크로스와 논쟁하는 모습을 목격하고, 아나크로스는 모르타니우스가 수호자이며 아리엘과 카인의 죽음에 책임이 있다고 밝힌다. 다크 엔티티에 유혹당한 모르타니우스는 원치 않게 조종당하며 아리엘을 죽이게 된다. 불균형을 바로잡기 위해 그는 원형을 파괴할 수 있는 강력한 존재인 카인을 창조했다. 모르타니우스는 아나크로스를 죽이고, 이후 다크 엔티티의 지배에 굴복한다(이 다크 엔티티가 노스고스에서 일어난 모든 일의 배후에 있다). 카인은 그를 물리친다. 단 하나의 기둥만이 복원되지 않은 상태에서 카인은 깨달음을 얻는다: 그는 마지막으로 미친 원형의 일원이며, 아리엘의 무의식적인 후계자로 균형의 수호자가 된다. 그의 죽음과 기둥의 부패 사이의 짧은 간격에서 태어난 존재인 것이다. 그가 찾고 있던 뱀파리즘의 "치유"는 그의 죽음이다.
플레이어는 세상을 치유할 것인지 선택할 수 있다 — 카인이 자신의 생명을 희생하여 뱀파이어의 멸종과 노스고스의 복원을 보장하는 결말 — 아니면 세상을 저주할 것인지, 이 경우 기둥이 무너져 노스고스는 구원받을 수 없는 황무지가 되고, 카인은 저주를 완전히 받아들이며 이 땅에서 가장 강력한 존재로 살아가는 결말이다. 후자의 선택은 시리즈의 나머지로 이어지는 정통 결말로 간주된다.
During a journey, the human nobleman Kain is ambushed and killed by a band of assassins. Mortanius offers him the chance to exact revenge — Kain assents, heedless of the cost, and awakes as a vampire. Once he kills his attackers, Mortanius tells him that, while they were the instruments of his death, they were not the ultimate cause. In search of the truth, and a cure to his vampiric curse, Kain travels to the Pillars of Nosgoth. There, Ariel explains that he has to destroy the Circle of Nine before he can realize peace. Kain begins by tracking down and killing Nupraptor, and then confronts Malek, but their duel ends in a stalemate. To defeat Malek, Kain solicits the advice of the Oracle of Nosgoth. The Oracle forewarns him of the Legions of the Nemesis, and instructs him to seek out Vorador, Malek's old adversary. When the two meet, Vorador welcomes Kain, and offers his assistance, but urges the fledgling to embrace vampirism and refrain from interfering in the affairs of mankind.
Haunted by the elder vampire, who serves as an example of what he will become if he fails to find a cure, Kain persists, and, in a decisive showdown, Vorador vanquishes Malek while Kain kills Bane the Druid and DeJoule the Energist. Later, after he slays Azimuth the Planer and recovers a time-streaming device, Ariel informs Kain that he must instead prioritize the war against The Nemesis, whose armies threaten to conquer Willendorf. Kain convinces King Ottmar to rally his troops against the Legions in a final stand, but the battle proves disastrous. Ottmar perishes, the Willendorf forces are overwhelmed, and Kain, cornered, uses the time-streaming device to escape. He emerges 50 years in the past, and kills the younger version of The Nemesis from this era—the beloved King William the Just—to trigger a temporal paradox which expunges the Legions from the timestream. However, when Kain returns to the present day, he discovers that William's murder has sparked a renewed vampire purge.
The Oracle of Nosgoth — revealed to be Moebius the Time Streamer, a member of the Circle — leads the genocidal crusade, and, having masterminded Kain's actions from the outset, consummates his trap by executing Vorador. Kain kills Moebius, but is left the last of his kind. At the Pillars, he witnesses Mortanius arguing with Anarcrothe the Alchemist, who reveals that Mortanius is a guardian, and culpable for both Ariel and Kain's deaths. Seduced by The Dark Entity, Mortanius was unwillingly controlled and forced to kill Ariel. To correct the imbalance, he created Kain, a creature potent enough to destroy the Circle. Mortanius slays Anarcrothe, and then succumbs to possession from The Dark Entity (the latter one being responsible behind everything that happened in Nosgoth) whom Kain defeats. With only one Pillar left unrestored, Kain reaches an epiphany: he himself is the final insane Circle member, Ariel's unwitting successor as guardian of balance, culled in the brief interval between her death and the Pillars' corruption. The "cure" to vampirism which he sought is his own death.
Players can choose whether to heal the world — an ending in which Kain sacrifices his life, ensuring the extinction of the vampires and restoration of Nosgoth — or damn the world, in which case the Pillars collapse, leaving Nosgoth an irredeemable wasteland, with Kain fully embracing his curse and living on as the most powerful entity in the land. The latter choice is considered the canon ending leading to the rest of the series.