냉전 시대의 네바다에서, CDC 요원 팀이 "누크타운"으로 알려진 핵 실험장을 조사하던 중 좀비의 공격을 받는다. 에드워드 리히토펜 박사가 텔레비전을 통해 들려오며 달에서 자신의 계획을 실행하고 있다. 리히토펜은 에테르에 들어가 좀비를 지배하게 되지만, 루드비히 맥시스 박사는 그의 딸 사만다와 리히토펜의 이전 동료인 탱크 뎀프시, 니콜라이 벨린스키, 타케오 마사카이와 협력하여 그를 저지하려 한다. 이를 위해 맥시스는 죽은 세포의 재생을 담당하는 원소인 엘리먼트 115로 가득 찬 세 개의 거대한 핵 미사일을 지구로 발사하여 지구를 파괴한다. 하나의 미사일은 누크타운과 그곳에 있던 모든 것을 완전히 파괴한다.
수년 후, 지구는 좀비가 들끓는 무너진 지옥 같은 황무지로 변해 있다. 이 새로운 세계에서 네 명의 생존자 - 사무엘 J. 스투힝거, 아비게일 "미스티" 브라이턴, 말턴 존슨, 러스맨 - 는 로봇 운전사가 운전하는 버스를 타고 워싱턴에서 생존하기 위해 뭉친다. 네 명은 이제 디지털로 구현된 A.I.가 된 맥시스와 연락을 하게 되며, 리히토펜에 맞서 인류의 도움을 요청한다. 맥시스는 그들에게 전기 기반 좀비를 사용하여 옥수수밭의 타워에 전력을 공급해 달라고 간청한다. 그러나 리히토펜은 사무엘에게 연락하여 에테르의 목소리를 들을 수 있는 그에게 친구들을 설득해 자신의 편에서 타워에 전력을 공급하라고 명령한다. 플레이어는 맥시스의 명령을 따를지 리히토펜의 명령을 따를지를 선택할 수 있다. 오디오 전송을 통해 전 세계의 생존자들이 맥시스와 리히토펜 모두에게 연락을 받았지만, 두 독일인의 추종자들 사이에는 광범위한 갈등이 있음을 알게 된다. 특히 잭애스 플랫이라는 정착지는 처음에는 안전한 피난처였으나, 맥시스-리히토펜 갈등에 의해 좀비에게 함락된다.
누구를 도와주든 간에, 네 명은 중국 상하이의 무너진 스카이라인으로 순간 이동한다. 여기서 리히토펜은 사무엘에게 "균열을 고치라"고 명령하며 리히토펜의 추종자로서 자신의 운명을 받아들이라고 위협한다. 그는 사무엘이 생존을 위해 좀비의 살을 먹는 식인 집단인 더 플레시의 일원이라는 과거를 폭로하겠다고 위협한다. 리히토펜은 그들이 그의 명령을 따를 때까지 좀비에게 쓰러질 때마다 계속해서 그룹을 부활시킨다. 전기 장치에 더 이상 방해받지 않는 맥시스는 다시 도움을 요청하며 그룹과 연락을 한다. 네 명은 이 지역에 흩어져 있는 텔레비전을 통해 더 플레시와 죽은 세포를 재생시키고 좀비를 발생시키는 엘리먼트 115의 새로운 공중 전염병의 시작에 대해 알게 된다.
상하이에서의 전투를 마친 후, 러스맨은 그룹을 아프리카의 "균열"로 알려진 큰 구멍으로 이끌며 그들을 지배하는 보이지 않는 힘에 대한 답을 찾으려 한다. 맥시스와 리히토펜은 다시 연락을 하며 그들의 목표를 달성하기 위해 그들에게 도움을 요청한다. 두 사람 모두 그룹에게 세 번째이자 마지막 타워에 전력을 공급해 달라고 부탁한다. 맥시스는 지구를 치유하겠다고 약속하고, 리히토펜은 그들을 맥시스로부터 구하겠다고 약속한다. 네 명은 지하에 세워진 서부 마을의 이름 없는 거대한 벙어리 동료를 얻고, 거대한 저택에서 유령 같은 여성에게 방해를 받는다. 플레이어가 이야기에서 누구를 도왔는지에 따라 두 가지 가능한 결말이 있다. 플레이어가 리히토펜을 도왔다면, 그는 에테르와 지구에 대한 무한한 권력을 얻고 맥시스를 죽이며 사만다 맥시스의 영혼을 영원한 저주에 처하게 된다. 그는 사무엘의 몸에 들어가 보답을 받지만, 그 몸에서 나올 수 없음을 깨닫고 이전처럼 좀비의 자비에 놓이게 된다. 플레이어가 맥시스를 도왔다면, 그는 타워의 힘을 사용하여 에테르에 들어가 궁극적인 통제를 장악하고 리히토펜을 좀비의 몸에 가두게 된다. 그러나 지구가 흔들리기 시작하고, 맥시스는 네 명에게 지구와 인류의 파괴 과정을 시작하고 있다고 설명하며 아가르타에 도달하려고 한다고 말한다.
모두가 알지 못하는 사이, 사만다는 실제로 아가르타에 있으며(그녀의 아버지는 결국 들어가지 못하게 된다) 제1차 세계 대전 중 1918년 프랑스에서 아버지에게 손을 내민다. 맥시스는 독일의 전쟁 승리를 확보하기 위해 활동하는 그룹 935의 리더이다. 이를 위해 그들은 거대한 기계 로봇, 갑옷, 원소의 힘을 제어하는 지팡이를 만들었다. 그룹 935는 Vrill 기원으로 여겨지는 고대 무덤을 발견하지만, 이는 역사상 첫 번째 좀비 발생을 촉발한다. 독일을 저지하기 위해 일본, 러시아, 미국은 리히토펜을 붙잡기 위해 타케오, 니콜라이, 뎀프시를 보낸다. 이때 그룹 935의 요원들은 모두 사라지고, 맥시스는 좀비로 변하기 시작하면서 뇌 수술을 받게 된다. 그룹은 국적을 초월하여 언데드와 싸우고, 사만다에게 아가르타에서 구해달라는 연락을 받는다. 리히토펜은 맥시스의 뇌를 비행 드론에 넣고, 그는 좀비와 싸우고 사만다를 구하기 위해 전투에 합류한다. 그룹은 결국 성공하고, 맥시스는 딸과 만나 아가르타에 들어가 보상을 받는다. 컷신에서는 사만다가 에디라는 소년과 함께 등장하여, 지금까지의 좀비 게임 모드에 등장한 캐릭터들의 장난감을 가지고 놀고 있다. 공습 사이렌이 울리고 두 아이는 맥시스와 함께 지하실로 피신하며, 사만다는 아버지가 그들의 게임을 현실로 만들 계획이 있다고 언급한다. 게임 모드의 사건들이 실제로 발생했는지, 아니면 사만다의 상상 속에만 존재했는지는 모호하다.
In Cold War-era Nevada, a team of CDC operatives investigate a nuclear testing site known as "Nuketown", where they are attacked by zombies. Dr. Edward Richtofen is heard via a television, carrying out his scheme on the Moon. Richtofen seizes control of the zombies by entering the Aether, but Dr. Ludvig Maxis works with his daughter Samantha and Richtofen's former allies, Tank Dempsey, Nikolai Belinski, and Takeo Masakai to thwart him. To this end, Maxis launches three massive nuclear missiles filled with Element 115, the element responsible for the reanimation of dead cells, at the Earth, destroying it. One missile completely destroys Nuketown and all present.
Years later, Earth has been reduced to a crumbling, hellish wasteland overrun by zombies. In this new world, four survivors - Samuel J. Stuhlinger, Abigail "Misty" Briarton, Marlton Johnson, and Russman - have banded together to survive in Washington with the help of a bus driven by a robotic driver. The four are contacted by Maxis, now an digitally-rendered A.I., who is seeking humanity's aid against Richtofen. Maxis implores them to power up a tower in a cornfield using an electricity-based zombie. However, Richtofen contacts Samuel, who is able to hear voices from the Aether, and commands him to convince his friends to power up the tower in his favor. The player may choose to follow either Maxis or Richtofen's orders. It is revealed in audio transmissions that survivors from all over the world have been contacted by both Maxis and Richtofen, though there is widespread conflict between the followers of both Germans; particularly in a settlement known as Jackass Flats, which was initially a safe haven, only to fall to the zombies when the Maxis-Richtofen conflict consumed it.
Regardless of who they choose to aid, the four are teleported to a crumbling skyline in Shanghai, China. Here, Richtofen commands Samuel to "mend the rift" and accept his fate as a follower of Richtofen, threatening to expose his past as a member of a cannibalistic cult known as The Flesh, who eat zombie flesh to survive. Richtofen continuously revives the group whenever they fall to the zombies until they follow his orders. Maxis, who is no longer hampered by electric devices, contacts the group again for aid. The four learn through televisions scattered across the area of the Flesh, as well as the beginnings of a new airborne plague of Element 115, the element that reanimates dead cells and causes zombies.
Following their battles in Shanghai, Russman leads the group across the continents to a large hole in the ground known as "the Rift" in Africa, hoping to find answers about the unseen forces commanding them. Maxis and Richtofen contact them once again, more desperate than ever to achieve their goals. Both of them ask the group to power up the third and final tower in their favor. Maxis promises to heal the Earth, and Richtofen promises to save them from Maxis. The four gain a new ally in the form of a mute, unnamed giant in a western town built underground, and are hampered by a ghostly woman in a massive mansion. Depending on who the player has aided in the story, there are two possible endings. If the player has aided Richtofen, he will gain unlimited power over the Aether and the Earth, kill Maxis and condemn Samantha Maxis' soul to eternal damnation. He will then enter the body of Samuel as a reward for his aid, but finds he cannot exit it, and is at the mercy of the zombies as he was before. If the player has aided Maxis, he uses the power from the towers to enter the Aether and assume ultimate control, trapping Richtofen in a zombie's body. However, the Earth begins shaking, and Maxis explains to the four that he is beginning the process of the destruction of the Earth and humanity to reach Agartha, where he believes Samantha is.
Unbeknownst to all, Samantha is indeed in Agartha (which her father ultimately fails to enter) but reaches out to her father in 1918 France during World War I. Maxis is a leader of Group 935, who operate to secure Germany's victory in the war. To this end, they have created towering mechanical robots, suits of armor, and staffs that control the powers of the elements. Group 935 also stumbles upon an ancient tomb believed to be of Vrill origin, but this unleashes the first known zombie outbreak in history. Aiming to stop Germany, Japan, Russia and the United States of America send Takeo, Nikolai and Dempsey to capture Richtofen, the mastermind behind the advanced technology. By this time, Group 935's operatives have been wiped out, and Maxis himself was lobotomized when he began to turn into a zombie. The group put aside their nationalities to fight the undead, and are contacted by Samantha, begging to be freed from Agartha. Richtofen puts Maxis' brain in a flying drone, and he joins the fight against the zombies and to free Samantha. The group is eventually successful, and while Maxis meets his daughter, they enter Agartha to be rewarded. A cutscene is played of Samantha with a boy named Eddie, playing with toys of the characters who have appeared in the Zombies game mode throughout all three games. Air raid sirens are heard and the two children retreat to the basement with Maxis, with Samantha noting her father has a plan to make their games real. It is ambiguous as to whether the events of the game mode have actually occurred or has all along been simply in Samantha's imagination.